FDA新规深度解读：细胞与基因疗法CMC的柔性监管要求
本文为“The Regulatory Navigator”系列专题文章之一。本系列聚焦全球药品监管政策的动态演进，依托精鼎医药专家团队的实践洞察，提供兼具科学严谨性与实操可行性的专业建议，以支持高效的临床开发，并切实提升患者对创新疗法的可及性。
2026年1月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布将针对细胞与基因疗法（CGT）的化学、生产与控制（CMC）环节采取更为灵活的监管策略。此次声明彰显了FDA助力CGT领域创新发展的政策导向，但也意味着相关产品研发企业需进一步理解政策内涵，以便在实际研发项目中正确实施这些灵活性要求。
我们将聚焦该声明中的若干关键监管要点展开讨论并提供以下见解：
1. 用于I期（首次人体）临床试验的试验材料无需遵循现行药品生产质量管理规范（cGMP）的要求
FDA在声明中明确指出，在为II期或III期临床试验生产研究性细胞与基因治疗产品之前，生产企业无需强制遵循《美国联邦法规》第21篇第211部分所规定的cGMP要求。
这种灵活监管模式的重要优势在于可加速早期研发进程并降低成本。目前大多数细胞与基因治疗产品的研发方（尤其是占据该领域主流的初创生物科技公司）需要耗费大量时间和资源筛选合同研发生产组织（CDMO），以进行工艺开发与cGMP标准生产。尽管相比自建GMP生产线仍显节约，但该过程往往需要巨额前期投入。此外，GMP生产所需的时间周期与产能限制，同样是制约细胞与基因疗法开发的关键因素。
然而，这种针对I期临床试验用品（CTM）的灵活监管模式也可能带来两方面潜在风险：
a. 因早期未采用cGMP标准生产而导致产品获批或上市延迟
部分细胞与基因治疗研发方采用“一次性试验”模式，即仅通过一项关键性II/III期试验甚至I期试验数据即寻求上市批准。尽管I期试验主要旨在评估产品安全性及耐受性，但对于细胞与基因治疗产品而言，有效性数据可能在I期研究阶段即可获得。例如在某I/II期研究中，一名先天重度听力损失的11岁男孩在接受Akouos公司开发的基因疗法AK-OTOF治疗30天后首次恢复听力。此类情况下，若I期临床试验用品未按cGMP标准生产，则后续为关键性试验及即将商业化的生产工艺制备cGMP标准的产品将面临严峻挑战。
b. I期CGT产品的潜在安全风险
cGMP要求为人用和动物用药品的生产、加工、包装及贮存设立基本标准，以确保产品质量与安全。FDA法规与政策亦对研究性药物提出明确要求，规定生产企业必须实施过程控制与检测、评估污染防控措施，并监测中间体质量属性的变化。此外，FDA法规明确指出，用于I期临床试验的每批研究性药物均须遵循cGMP规范进行生产。同时，生产企业需基于对生产环境中已识别的风险进行评估，建立符合科学原则与质量控制要求的管控措施。对于选择利用FDA豁免政策（即在一期临床试验中可以不采用GMP标准生产实验用药物) 的申报企业，需重点关注由此可能引发的潜在安全问题（例如与环境监测相关的风险，尤其是在多产品共线生产设施中），以及工艺执行过程中可能出现的不一致风险。
2. 在从I期临床试验向关键确证试验过渡阶段，基于风险的数据证明变更前后产品的可比性足以支持微小的生产工艺变更
该指导原则为研发方提供了明确且实用的方向：低风险的微小变更无需进行耗资巨大的可比性研究，但所进行的可比性评估应与其变更风险相匹配。确立可比性的有效方法通常以风险评估为起点（在研发早期阶段可采用正式或非正式形式），同时需系统考察变更对目前已识别关键质量属性的潜在影响。
3. 在审评CGT产品的生物制品许可申请（BLA）时，FDA将根据产品特性与生产工艺的具体情况，在确立产品放行标准方面采取适度灵活的监管策略
即便在BLA审评阶段，产品放行标准的灵活性仍有助于研发者充分探究分析参数并精准表征产品特性。相较于其他生物制品，CGT产品的生产批次通常规模较小且数量有限，致使某些检测项目难以满足常规物料需求，导致在研发早期阶段设定放行标准面临更大挑战。尽管相关标准可随研发进程逐步完善，CGT研发者往往不愿为分析方法设定宽泛的初步标准，这种顾虑部分源于担心因早期设定标准不成熟而导致原料药或成品批次无法通过放行检测。
FDA在产品放行标准方面展现的灵活性（包括在BLA审评阶段），将有效缓解CGT研发者的相关顾虑，并推动其更系统地进行参数确定。然而，研发者仍应致力于建立稳健、可重复的分析方法，并在上市后持续通过严谨（包括统计学）依据论证放行标准的合理性。
4. FDA对工艺性能确认（PPQ）批次数量将采取灵活监管原则
FDA未对工艺性能确认（PPQ）的批次数量设定硬性法规要求，当前行业通行做法是在工艺验证中制备3个成品批次。除明确“3个批次”非强制性规定外，FDA进一步说明，今后将基于对工艺的整体认知水平，审评PPQ方案中所论证的批次数量是否科学合理。
FDA在工艺验证批次数量上展现的灵活性，将惠及所有常因需制备3个及以上PPQ批次而承压的CGT申办方。这一压力对在美国境外开发CGT并计划向FDA申报上市许可的申办方尤为显著——若其已采用符合/可能不符合美国药典标准的物料生产了PPQ批次以支持在其他国家的上市申请时，负担会更重。若能借助既往数据证明工艺认知与控制水平，而无需再生产3个新的PPQ批次，无疑将对此类申办方大有助益。
同时需特别注意，PPQ批次数量应依据具体产品与生产工艺的特性进行科学论证。例如，对多数患者个体化的自体CGT产品而言，3个批次通常会被认为难以满足统计学与工艺代表性要求。
结论
总体而言，美国FDA近期针对细胞与基因治疗（CGT）生产环节提出的灵活性监管政策，将有助于优化该类疗法的化学、生产与控制（CMC）策略。当然，若能在其他方面进一步体现监管弹性——例如在器械相容性研究、残留物检测要求（尤其针对工艺前期已证实安全性的试剂）等领域采取更灵活的标准，将更有效地推进FDA加速CGT发展的政策目标。
申报企业仍需审慎把握政策细节及潜在的权衡取舍，尤其是在早期生产决策与安全性考量方面。我们的专家团队由前监管官员组成，凭借在CGT开发领域积累的多年经验以及对FDA监管要求的深刻理解，可协助企业驾驭这一新的CGT监管环境，在保持高质量标准的同时优化CMC策略。欢迎与我们联系，共同探讨如何为您的CGT项目提供开发支持。
参考文献
1. Flexible Requirements for Cell and Gene Therapies to Advance Innovation | FDA, January 11, 2026
2. Code of Federal Regulations, Title 32, PART 211—CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS
3. Philippidis A. Akouos Therapy Restores 11-Year-Old Boy's Hearing After 1 Month, Human Gene Therapy, 2024;35(5-6):135-138
4. FDA Guidance for Industry, CGMP for Phase 1 Investigational Drugs, July 2008