临床试验品质管理77问

Answer of P4

答案：

临床试验的速度和质量是最重要的决胜因素，其中质量更是决定试验成败的基石和关键。

在试验进行的过程中，均需要定期审视：

• 目前试验质量和速度是否平衡

• 如何保证在确保质量的前提下，加快入组速度

• 当入组速度过快时，从研究人员的工作量、原始文件和CRF完成的及时性、AE/SAE/合并用药的报告和跟踪、方案违背数量等方面考虑是否存在质量风险

• 当出现质量风险时，需要制定适当的措施来保证质量，例如控制或暂缓入组速度；适当增加研究人员；对重要数据进行监控（如原始文件是否及时记录，CRF是否及时录入，AE/SAE有无漏报晚报，AE/SAE/合并用药是否及时跟踪，方案违背的数量和趋势等），出现问题时及时采取措施；检视流程是否需要改进等

研究者，机构及申办方及时沟通、紧密合作，才能有效提高质量。

Answer of P5

答案：

按照ICH-GCP 4.1.1, 研究人员的资质文件需从教育、培训及经验来显示其具备完成试验及相关操作的资质资格，包括但不限于：

• 最新版简历

• 相关执业证书

• 培训记录 （具体请查看Page6的指导）

• 财务披露（如适用）

Answer of P6

答案：

研究人员的资质文件日期需早于该人员开始进行试验操作的日期。因为研究人员的资质文件是用于证明其资质，满足完成试验所授权项目操作的资格要求，所以资质文件需早于开始进行试验操作日期。

答案：

资质文件需要及时更新，以确保在整个试验过程中，研究人员的资质始终符合要求。例如，当简历或财务披露文件里的重要信息发生更新，简历或财务披露文件应当及时被更新。

Answer of P7

答案：

在完成授权表前，PI与CRA应当经过充分讨论，保证：

• PI理解授权表填写要求 

• PI理解每个项目所对应的试验操作和职责 

• 授权表里的操作项目/职责与方案相符，无重要操作项目遗漏 

• 被授权人员合资格来完成被授权项目的操作（如被授权完成试验过程中的医疗服务和医学决策的人员，应具备相关医学背景和资质） 

• 重要操作项目的授权人员充足，考虑是否需要后备人员的加入 

• 同一操作项目/职责的授权人员不宜过多，避免职责分工不清的问题出现。 

• CRA清楚授权和分工情况 •设定一致的流程：定期审阅授权表，及时沟通人员变更并完成授权表的更新，保证新授权人员在开始试验操作前，完成项目相关培训 

• 当涉及试验系统的职责/项目授权被更新时，应保证系统帐号被及时更新（如取消帐号或开通新帐号）

答案：

每位授权的研究人员应当清楚：

• 被授权的职责/操作项目有哪些，并理解操作要求和试验流程等 

• 被授权职责/项目的开始时间（请注意：开始操作时间应当晚于授权开始时间） 

• 被授权的职责/操作项目，如果涉及试验系统（如eCRF, IVRS, ePRO等），是否已经获得相关系统帐号，是否已经通过测试，可正常使用？ 

• 研究人员不应进行未授权职责/项目操作，如需增加试验职责，应当在更新授权后才开展 

• 当职责发生改变（增加，减少或因变动需要离开该试验时），应及时与PI沟通并更新授权表，应及时完成培训（如适用）
  

Answer of P8

答案：

授权表中每位研究人员应当：

• 合资格完成被授权项目的操作 

• 被授权的职责/操作项目，如果涉及试验系统（如eCRF, IVRS, ePRO等），是否已经获得相关系统帐号，是否已经通过测试，可正常使用？ 

• 开始试验操作的时间不能早于授权开始时间 

• 在研究过程中，当涉及试验系统的职责/项目授权被更新时，应保证系统帐号被及时更新（如取消帐号或开通新帐号）
  

Answer of P9

答案：

在完成授权表时，

• 同一操作项目/职责的授权人员不宜过多，避免职责分工不清的问题出现 （例如被授权为Sub-investigator多达十几二十人, 并被授权一样的职责，会容易出现分工不清，从而影响入组速度，病历书写，AE/SAE管理和跟踪等） 

• 当多位研究人员被授权了一样的试验角色和一样的职责/操作项目，需保证彼此间的分工要明确（例如谁是主要负责人员，谁是后备人员，什么情况下后备人员需要完成操作；Sub-investigator间如何配合完成试验入组，入组后如何分配受试者后续随访工作）
  

Answer of P10

答案：

在完成授权表时，应考虑：

• 是否试验相关操作及流程，随时都能保证有被授权的研究人员完成 

• 当授权表的职责/操作项目仅授权给一位研究人员完成时，需考虑是否需要增加后备人员，如果不增加，如何保证在整个试验过程中及时完成该项操作/职责

答案：

授权表无及时更新，反映临床试验实际授权及操作流程，是常见的稽查及核查所发现的问题，CRA与PI应设定一致的流程，定期审阅授权表，及时沟通人员变更并完成授权表的更新，保证新授权人员在开始试验操作前，完成项目相关培训。

Answer of P11

答案：

根据ICH-GCP：

• 4.2.2 The investigator should have sufficient time to properly conduct and complete the trial within the agreed trial period.

• 4.2.5 The investigator is responsible for supervising any individual or party to whom the investigator delegates trial-related duties and functions conducted at the trial site.

PI需要有足够时间和措施监督试验的进行，保证试验质量和数据的真实可靠。PI是对研究中心试验操作负责人，只有足够的监管措施，才能及时发现质量风险与问题，及时纠正预防，保证试验质量。

答案：

强烈建议PI应制定书面监管计划或监管流程，列举采取的监管措施、其频率和记录方式，并将此监管计划或监管流程与CRA和研究中心团队进行分享和讨论。试验过程中按照原来制定的监管措施来进行，留下文档记录，如有需要应及时更新监管计划。

Answer of P12

答案：

在上页提及的监管计划/监管流程中，应有措施保证PI定期与研究团队人员和CRA，就试验进度和质量问题等进行沟通并记录，保证研究中心能及时获知试验新信息和重要信息，试验过程中发生的质量问题被及时讨论并制定有效措施纠正和防御。

答案：

除了PI的书面监管计划/监管流程，PI日常的监管工作均应有相应记录，保证有足够文件证明PI对试验的监管。

答案：

按照ICH-GCP，对被授权人员的监管是PI的职责，SMO CRC被外派并授权到相应职责/试验操作后，视为site研究团队的成员，接受PI的监管。

Answer of P13

答案：

负责的研究人员应当及时完成AE的判断和记录，一般情况下AE的表现形态有：

征兆

• 实验室异常

• 其他检查异常，如体检，心电图异常，影像学异常等

• 受试者问卷体现出来的异常趋势（如疼痛评分对比之前问卷结果有恶化趋势）等

症状

• 研究者问诊的结果—受试者主诉

• 受试者记录在问卷或者日记卡上的症状

• 护理记录，外院记录等其他医疗记录上的症状记录等

疾病

• 本院或外院被诊断的疾病等
  

Answer of P14

答案：

研究者在进行AE判断时，需考虑判断的合理性和可解释性。

答案：

稽查及核查时经常出现对研究者所作出的AE判断持有不同意见，建议根据研究者经验，对容易出现判断分歧的事件，提前把详细的判断过程及原因记录下来以作佐证，提高可解释性。

Answer of P15

答案：

AE记录时，至少需要包括如下信息：

• 确认至上次访视以来患者是否经历了任何不良事件 

• 不良事件名称（以诊断名称命名，如无诊断以体征或实验室结果命名） 

• 开始时间及结束时间 •严重程度（如使用CTCAE需要确认是否符合要求） 

• 是否与研究药物相关 •是否采取措施（研究药物相关措施、治疗措施） 

• 事件的转归 •是否是方案规定的重点关注不良事件 （如免疫相关AE）

答案：

对AE记录的重要修改，如相关性判断的修改，应考虑修改原因的合理性，并对修改原因进行详细记录。

Answer of P16

答案：

研究中心应设立流程保证AE和合并用药被及时跟踪随访及记录，每位研究人员均遵守合理的流程来进行安全性管理，才能保证操作的一致性和及时性，最大限度降低相关风险。

Answer of P17

答案：

SAE的判断应合理，具备可解释性，避免漏报SAE的问题发生，对于容易产生分歧的案例，需保证判断理由的合理性并仔细进行记录。

答案：

无论是SAE的首次报告，还是后续随访或总结报告，均需要在获知事件或更新信息的24小时内报告，遵守统一的SAE管理流程（根据研究中心情况合理制定流程，如设计相关跟踪工具，专人提醒等），避免SAE晚报的问题发生，并记录获知时间。

Answer of P18

答案：

根据研究中心SAE报告流程，并考虑常规医疗记录的要求，判断哪个文件属于SAE的原始文件，并保证SAE（首次，随访，总结）原始文件记录均被及时完成。

答案：

SAE的原始文件和报告表的记录均应该够详细，保证SAE相关信息，如SAE相关判断，SAE相关的治疗措施和检查结果，SAE的转归，均被记录和报告，同时要保证SAE原始文件和报告表记录的一致性。

Answer of P19

答案：

未对AE, SAE及时随访，是高发的核查和稽查发现，并影响对受试者的安全性保护，研究中心应当建立书面的流程保证SAE被及时跟踪随访，流程中应规定随访频率，随访形式，随访负责人，记录要求等。

Answer of P20

答案：

当SAE的判断容易产生分歧时，研究者应当充分考虑判断理由是否合理和恰当，报告为SAE和不报为SAE那个操作风险更大，并对判断过程进行详细记录，提高可解释性。对于常见SAE的判断分歧，PI应带领团队及时进行讨论，提前对此类SAE案例的判断达成一致建议，提高研究中心内部的一致性及数据的可解释性。

Answer of P21

答案：

在获取伦理批件时，需检查批件所需要素是否完整齐全，如有问题及时进行修改，保证批件的准确性。

答案：

与伦理的重要沟通，如对递交的特殊要求或伦理意见进行沟通等，应详细进行记录。

答案：

相关试验文件（如方案、ICF、招募广告、受试者书面文件等）在使用前必须获得伦理批准，于试验开始前向伦理了解递交要求及所需递交文件清单/列表，按伦理要求及时递交。

Answer of P22

答案：

考虑方案依从的重要性，及方案违背问题频发，研究中心应制定相关措施和流程来保证整个试验团队在试验过程中的方案依从性，例如，制定措施/流程确保研究人员对方案和流程的熟悉， 如何采取有效措施应对方案违背，如及时分享出现的方案违背及监控趋势，共同讨论出可行的改善措施等。

答案：

当制定保证方案依从性的措施/流程时，应当考虑如何评估该措施/流程是否达到预期效果，保证流程被持续改善，一般情况下，当完成改善措施后，类似问题的再发生率得以控制，说明措施已有显效。

Answer of P23

答案：

当发生方案违背时，研究中心应及时通知CRA，分析问题的根本原因（Root cause）及制定纠正防御措施（CAPA），并把方案违背的情况、原因、纠正/防御措施详细记录，对措施的执行和效果进行跟踪。

答案：

在制定方案依从性流程时，应考虑如何定期审视已经发生的方案违背并进行趋势分析，来协助整体改善措施的制定。

Answer of P24

答案：

研究中心应存有足够的试验用药物相关记录，记录应包括但不限于：

• IP每个关键环节的管理记录 

• 体现每个关键环节的负责人员 

• 体现每个关键环节的交接过程 

• 保证每瓶药都能从记录中，从始（接收到试验用药物）到终（销毁/回收）都能被追踪到其去向 

• 在IP相关记录所体验的流程，必须与SOP及实际流程保持一致，必要时及时更新SOP
  

Answer of P25

答案：

试验用药物的保存，需符合试验要求，研究中心应定期监测药物的存储条件和情况并保存完整的温湿度记录：

• 运输过程中是否有温湿度监测，查看是否符合存储要求，是否有超温，并保存相关温湿度记录 

• 在研究中心存储期间的温湿度记录要保存完整（应从第一批药物到达研究中心开始留有中心存储的温度记录）
  

Answer of P26

答案：

研究中心应确保试验用药物保存用的温度计被定期校准，以准确地监测存储温度。保证有后备有校准的温度计，以防范设备故障损坏。

答案：

应思考目前温度计的配备数量和摆放位置是否合理（结合温控系统出风口和房间出入口的位置，目标监测区域的大小和温度计放置的位置等因素）？能否准确监测整个目标区域的存储温度？

Answer of P27

答案：

1.考虑每个区域药品使用的温度计有多少套，是否都已校准？ -- P27 研究中心应确保试验用药物保存用的温度计被定期校准，以准确地监测存储温度。

2.当同个区域的药品同时被两套及以上温度计监测时，需考虑：

• 当仅有一套温度计有定期被校准，是否仅以有校准的温度计监测和记录温湿度？其他未被校准的温度计用于什么用途，是否带有与校准的温度计不同功能（如超温报警），如果是使用一样的功能，是否可以撤掉？这些有记录在IP管理流程/SOP中吗？ 

• 当两套及以上温度计都有定期被校准，需要考虑会带来什么风险？

• 虽然同时监测同个区域温度，但是这些温度计摆放位置在哪 – 是否监测空间会有差异？两个温度计的温差大吗？

• 药品管理员监测温度流程是怎样的？是否有查看所有温度计？保存的温度记录产自哪个温度计？所有的温度计记录都有存档？

• 当其中一个温度计显示超温，其他温度计显示温度在正常范围，如何处理？观察下来是否会增加超温报告风险？

• 这些有记录在IP管理流程/SOP中吗？

3.强烈建议同个区域的药品仅由一套校准的温度计监控，但需要配备后备温度计以备不时之需。

Answer of P28

答案：

试验用药品管理SOP需要包括相关流程及负责人员，指导如何进行温度监控来保证及时发现超温事件，及如何进行超温报告和处理受影响的药品。

答案：

按照ICH-GCP

• 4.6.5 The investigator should ensure that the investigational products are used only in accordance with the approved protocol.

• 4.6.6 The investigator, or a person designated by the investigator/institution, should explain the correct use of the investigational products to each subject and should check, at intervals appropriate for the trial， that each subject is following the instructions properly.

研究者或者授权人员应当从以下方面确定受试者的用药安全性，并进行记录：

1.受试者自身反馈的用药情况

2.根据用药日记卡的记录并与受试者确认

3.归还数量

4.结合减量/暂停用药等情况，评估实际用药+归还总量是否与发放数量一致

5.如果不一致，要及时找到原因并详尽记录

Answer of P29

答案：

在试验过程中可能碰到紧急安全性事件需要处理，处理过程中可能需要紧急开盲。每个项目的开盲流程可能不尽相同，需要研究人员在试验开始前就清楚项目开盲流程是怎样，是否有提供开盲流程手册，强烈建议在开盲前要通知CRA, 紧急开盲的原因必须合理，正当及必要，需要把事件的原因、经过均记录清楚，同时要保存好开盲后带有开盲信息的信件证明等

Answer of P30

答案：
目前有一类型的双盲试验，药物无法做到或因个别原因没进行双盲双模拟，需要研究中心和申办方/CRO各安排两个团队负责盲态部分的操作（除药品管理以外）和开盲部分的操作（以药品管理为主），这种情况下，需要考虑：

1.整理涉及到开盲的操作有哪些

2.让盲态和开盲团队的人员授权有清晰的分工。避免出现研究人员同时承担盲态工作及开盲工作以减少破盲风险

3.IP，开盲团队相关的文件和物资需单独管理和储存，避免盲态人员访问接触开盲团队物资和文件的风险

4.考虑如何合理安排开盲部分操作，设计流程，来规避破盲风险

Answer of P31

答案：
研究中心需要确保每个版本ICF在使用前均已获得伦理批准，伦理获批的信息需有效且及时在团队中进行沟通, 保证使用的都是正确而且最新版的ICF，特别当新旧版本交替期间，如新版ICF正在等待伦理审阅或刚获批准时，容易因为人为失误、疏漏或者沟通不到位，导致版本错用，甚至错误使用还没获伦理批准的新版ICF。建议研究中心在相关流程中明确ICF管理工作流程或要求，特别是空白ICF的管理和跟踪尽量由专人负责，规避风险的发生。

Answer of P32

答案：

目前在普遍试验中，不同版本的ICF仅根据脚标版本号和版本日期来辨认，结合P32的考虑因素，文件管理负责人员应结合研究中心流程，利用有效措施帮助使用者快速辨认不同版本的ICF，减少人为错误和疏漏。

答案：

研究人员应清楚，每次ICF更新，需要对哪种类型受试者进行再知情（例如，仅对还在研究药物治疗期的受试者再知情同意使用），如果有疑问，应该与CRA及时进行沟通，了解新版ICF的适用人群。

Answer of P33

答案：

除了知情同意书的签署，知情同意过程需要记录下来，特别对于特殊知情同意过程，如需要使用公平见证人或者法定代理人，需要详细记录。

答案：

研究人员应留意受试者各文件之间的签字字迹是否保持一致，有无显著差别，当出现不一致时，应及时询问受试者了解原因，并进行清晰记录或澄清，对受试者不依从行为（如有）及时进行沟通和纠正。

Answer of P34

答案：

• 法定代理人 Legally acceptable representative: 当受试者无法参加知情同意，或无法作出知情同意，或无法进行合理判断时，如受试者处于意识不清晰/不清醒状态，儿童等，法定代理人将需参与知情同意过程

• 公平见证人 Impartial Witness: 当受试者或其法定代理人无法阅读相关文件时，公平见证人需参与知情同意过程

答案：

按照ICH-GCP公平见证人的定义，公平见证人需独立于试验之外，不受试验参与各方（包括申办方，研究者，受试者/其法定代理人等）影响。

Answer of P35

答案：

如果试验需要采取特殊知情同意过程，例如试验需要入组弱势群体作为受试者，或者肿瘤试验过程中，很多受试者不愿或无法回院进行随访和新版ICF再知情，特殊的知情同意过程需要向伦理报备，必要时需要获取伦理的意见作为参考。

答案：

当新版ICF递交伦理进行审阅和批准时，研究者要及时跟踪审阅进度，估算所需获批时间。如果估算下来无法在近期获得批准（例如伦理开会时间因突发原因没法固定，两三个月内可能开不了），需要及时跟申办方进行沟通后，对于重要的安全性更新可以在ICF获伦理批准前及时告知受试者，但是对于方案流程变更等更新，必须等伦理批准后才能进行。

Answer of P36

答案：

研究人员需要非常熟悉ALCOA+CCEA原则，所有数据/文件（不管载体形式，例如纸质，电子，光盘等）的生成、录入、储存、检索、备份、恢复、输出均需要符合这些原则进行。

Answer of P39

答案：

根据原始文件的定义及按照研究中心相关医疗文件的流程，清晰判断哪个是原始文件，是真正的“original原始，第一手”还是核证副本。

答案：

在正当理由下，如原始文件无法长期保存（如心电图热敏纸）或原始文件难以获取（如病历归档后存在第三方机构，难以及时调回供CRA监查）等，可使用certified copy核证副本。但是需要有完整统一的流程来保证核证副本生成的质量，保证核证副本的内容和结构等与原件保持一致及完整性，并有相关人员进行核证。

Answer of P40

答案：

按照相关法规要求，电子病历系统不允许账号密码共用，外部人员的账号需设置为受限访问的权限（limited access），仅能查看试验中的受试者信息，而且为不可编辑的权限，以防数据被删改。如果外部人员的账号无法满足以上要求，可以用其他方法（如核证副本）代替原始电子病历进行监查或稽查。

Answer of P41

答案：

对于原始数据的重要修改，需要提供详细的修改理由，而且理由需正当且合理, 研究者和监查员需要定期查看HIS系统，保证受试者相关安全性信息等无漏报。所以需要了解本院门诊及住院相关系统里面有什么信息，如何查看，是否有特殊要求，如开放时限等。

Answer of P42

答案：

研究者文件夹是关键的essential document，也是核查的重点审查对象，同时文件不完整，文件质量不高等也是高发的稽查、核查问题。虽说是高发问题，如果有合适的管理流程及由专人负责文件夹管理和文件更新，可以大大降低这些问题的发生。

Answer of P43

答案：

标本/血样的采集处理等需要按照方案，中心实验室手册等要求进行，并有完整的记录来反映当时处理的过程及合规性，需要保证样本的处理符合试验要求，同时有相关记录来佐证。

Answer of P44

答案：

部分样本在研究中心保存时（采样后到运输前），对储存温度有要求，例如需要放置于-20度或-70度冰箱中保存，储存过程中，无论样本是否在冰箱中过夜，都需要有温度记录，保证样本运输前的保存符合试验要求。同时要有专人监测温度，当发生超温，需要及时报告申办方，完整记录，并完成纠正预防措施。

Answer of P45

答案：

只有对质量问题进行充分数据信息收集及分析，找到根本原因，才能制定高效的纠正预防措施CAPA来防止同类问题再发生，所以根本原因分析是CAPA制定的前提及关键。

Answer of P46

答案：

对于质量问题处理，需要有完整的行动计划，包括：

• Correction修正措施：采取立即措施来对问题进行补救。如发现SAE漏报，立即报告SAE就是属于修正措施

• CA 纠正措施：采取措施来消除已经出现的问题背后的原因，以防止同类问题的再次发生

• PA 防御措施：采取措施来消除可能出现的问题背后的原因，以防止这种问题的发生
  

Answer of P47

答案：

所发生的质量问题，根本原因的分析结果，需要采取的行动计划及进度，需要被完整记录，来体现对质量问题的管理。而且应该设立相关流程，对行动计划定期跟踪直至所有行动均已完成，并评估是否已达到预期效果。