精鼎法规专家谈肿瘤药物全球同步研发策略制定的法规关注点

随着中国药品注册法规体系和技术指南日趋完善并与国际接轨，鼓励创新、强化以患者为中心、以临床价值为导向、加速药品审评审批的研发大环境也逐渐成熟。在这个大环境下，越来越多的中外企业将中国纳入了全球同步研发的计划中。在制定全球同步开发计划时需要实时关注法规方面的要求及变化。以肿瘤药物为例，最近美国和中国监管当局发布的几个技术指南对近期的肿瘤药物全球研发将产生深远的影响。

1.   关于支持加速批准/附条件批准的试验设计

今年3月，美国FDA发布了Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics 业界指南草案，中国CDE发布了《单臂临床试验用于支持肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》。两个指南/指南草案均指出了单臂试验的不足（如因安全性数据库通常很小可能无法识别罕见的潜在严重不良事件，依赖与历史对照进行比较来评估观察到的治疗效果能否代表现有治疗的改善具有挑战等），建议审慎采用单臂试验支持肿瘤药物的加速批准（美国）/附条件批准（中国）的研发策略。美国FDA的指南建议采用替代终点或早期终点进行随机对照试验是支持加速批准的首选方法。中美两个指南均建议申请人需及时和FDA/CDE进行及时沟通交流，另外均要求在加速批准/附条件批准获得前启动确证性研究。

上述指南建议无论对国内创新肿瘤药物出海，还是外企中国R&D研发中心在肿瘤药物研发策略制定上均有着重大的影响。由于中美指南的要求基本一致，所以全球同步研发仍然切实可行，但需要注意的是：1）对于国内创新肿瘤药物出海，既往单臂研究支持早期上市的计划需要重新评估或修订；2）对于外企的中国研发中心需尽早和总部沟通及时了解总部的产品研发计划调整从而积极应对。

2.   关于肿瘤药物剂量优化

FDA启动了Project Optimus，FDA肿瘤卓越中心在经历了对癌症药物证据标准要求非常灵活的时代之后，正在回归到对其他治疗领域的监管要求上。随着FDA的Optimus项目全面生效，过去十年主导肿瘤药物开发的研究设计和剂量假设正在变得过时。今年1月，美国FDA发布了Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases业界指南草案。该草案体现了FDA的Project Optimus 的建议和考虑。

该指南草案提出以下建议在I期和/或II期阶段进行剂量选择：1）收集和解读临床药代动力学、药效学和药物基因组学数据；2）在临床试验中应比较多个剂量，推荐采用随机、平行的剂量-效应试验设计来比较这些剂量；3）鼓励方案纳入PRO-CTCAE收集病人安全性和耐受性信息；4）由于不同的瘤种可能采用不同的剂量，如果不能提供选择剂量的充分理由，则应对不同瘤种进行额外的剂量选择研究。

而中国CDE今年3月发布的《单臂临床试验用于支持肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》提出了相似的考量“在开展 SAT 前，鼓励申请人对非临床和早期临床研究中的 PK、PD 或暴露-效应（exposure-response）等数据进行充分地分析，并建议以此为基础，在已知的安全剂量范围内，选择至少 2 个候选给药方案，开展一定样本量的对照研究以对比两个给药方案的安全性和有效性，确定合理的给药策略”。

好的产品需要好的研发策略，而好的研发策略也不是一成不变的。随着监管机构对肿瘤药物研发的审查和要求变化，相应的肿瘤创新药的研发策略/计划应随之调整，从而避免因不能提供足够数据来证明其关键研究的剂量策略或未能就单臂试验设计与监管当局达成一致而面临重大的返工。

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