中美欧药监机构如何看待在早期临床试验申请中的“病毒清除工艺平台验证”

对于单克隆抗体以及其他生物制品，病毒污染风险控制是该类产品研发和生产过程中的质控重点之一， 也是早期临床开发中影响开发时间和成本的关键要素，并且在申报过程中也是审评员重点关注和高频发补的内容。

传统上，在中国早期临床试验申请中提交的病毒清除验证资料通常需要在特定产品代表性批次（一个GMP批次）和缩小模型（2种病毒两次重复）中开展验证研究；验证结果需要证明两个步骤（通常为低 pH病毒灭活和病毒截留过滤），每个工艺步骤的病毒清除下降因子≥ 4 logs ^[1]。

2024年1月12日, 中国国家药监局药审中心发布了《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则（试行）》 (2024年第2号) ^[2] 。根据这个指南，满足以下条件时，在早期临床试验申请使用“ 病毒清除工艺平台验证（Platform Validation）”将得到认可：

• 工艺模块应基于充分的案例或多因素正交分析数据而建立。如单克隆抗体，可基于 3-5个 具有相似特征属性和相似工艺生产的特定产品的验证研究结果建立工艺模块。

• 相同工艺模块的病毒清除效果研究中建议采用原理如基于细胞的检定或基于核酸的检定）相同的检定方法 。

• 对于特定工艺步骤中所拟定的影响病毒清除性能的重要工艺参数应不超出对应工艺模块的最差条件并对其它工艺参数进行对比，以确保缩小模型的适用性。

• 当在病毒截留过滤工艺步骤采用平台验证时，应至少采用细小病毒作为指示病毒，进行一次特定产品的确认验证研究 。

这与最近更新的ICH Q5A(R2) ^[3] 中描述的内部/平台验证使用原则是相符的。简而言之（根据 ICH 指南）：

• 应充分了解平台验证中特定工艺步骤的病毒清除机制及影响病毒清除效果的关键因素，并鼓励采用多因素正交法对相关因素进行全面的研究和分析。

• 应比较平台验证相关产品（ 或工艺中间体）的组成(包括潜在的干扰杂质)，并基于风险等级评估其与指示病毒间潜在的相互作用以及其对病毒清除效果产生的潜在影响。

• 充分考虑病毒清除验证研究的一般局限性 （具体可参考ICH Q5A(R2) 6.4病毒清除研究的局限性）。

新的CDE指南还与EMA指南（EMEA / CHMP / BWP / 398498 / 2005) ^[4] 保持一致，后者概述了适用于临床开发所有阶段(包含首次人体试验)的病毒安全要求。虽然该指南规定应在临床试验开始之前进行病毒清除验证，但它还详细说明了在一些特定情况下，可以接受减少病毒清除验证的研究。简而言之，EMA 指南指出：

• 病毒清除验证研究应包括包膜病毒和小型非包膜病毒，最好是细小病毒。

• 应研究一个以上的单元操作对病毒清除的贡献，并且应评估至少两个正交步骤。

• 病毒清除工艺的有效性和可重复性应通过至少两次独立的实验来证明。

EMA指南中描述的“简化病毒清除验证”的一般原则如下：

• 制造商在特定下游生产工艺方面的历史经验。如果制造商正在通过既定且充分表征的工艺流程开发相同类型的产品，则从这些其他产品获得的病毒清除验证数据可能适用于新产品的相同工艺单元。

• 在这种情况下，申请人应提供为何相关内部数据适用的理由，例如比较产品/中间体的生化特性以及对影响病毒清除工艺步骤的工艺参数进行关键性分析。

一般来说，为了利用这一特定工艺单元的相关产品的内部数据（以达到简化病毒清除验证的目的），应对该工艺步骤进行仔细评估。为了支持这一点：

• 如果针对特定的病毒清除步骤有不止一种产品的工艺数据可用，则这些产品的病毒清除效果应该具有可比性。此外，当应用这种内部先验知识时，药监局通常会期望企业按照最坏的情况来对待该工艺步骤，即参考病毒清除效果最差的案例。 

• 新产品和现有产品在特定步骤之前的处理应遵循类似的策略。产品/中间体应具有可比较的生化特性，并通过相同的方法纯化。由于每个新产品可能具有以前产品中不存在的成分，因此应考虑产品特定成分的潜在影响。

• 制造商应对将使用平台技术的工艺步骤以及相应产品中间体的成分进行关键性分析。例如，分析包括病毒截留过滤器的过滤器的类型、单位过滤面积的负载、流量、压力；或是层析方法的色谱柱考量，包括床高、负载、以及线性流速。

• 分析结果应当表明：对于该工艺步骤在灭活/去除两种产品（新产品和老产品）的潜在病毒污染物能力方面的相似性具有很高的把握度。

这个原则与中国指南中描述的病毒清除工艺平台验证的原则相符；主要的区别在于欧盟指南认为如果申请人使用平台经验的理由不充分，则需要使用合适的模型病毒进行至少一次的运行以确认该步骤按预期执行。否则，如果工艺性能明显不同，例如色谱图不同，则应根据 Q5A 的原则验证工艺步骤。

美国FDA的IND申报通常要求提供病毒清除验证资料，包含：

• 一批的产品，

• 至少是鼠逆转录病毒，但现在亦要求包含细小病毒，

• 所有相关步骤，可能总计多达四个步骤，

• 两次重复的病毒试验。

FDA同样执行ICH Q5A(R2) ，因此同样可能在早期临床试验申请中接受病毒清除工艺平台验证。

综上所述，根据中国最新病毒清除工艺验证指南进行的平台工艺验证资料（基于 3-5个同类产品的平台验证资料+本品采用细小病毒的进行一次病毒过滤的验证资料），在满足ICH Q5A(R2)相关要求的前提下，很有可能同样被欧盟和美国药监机构所接受。

本文获得了精鼎公司的同事，前美国FDA审评员（Brorson, Kurt）和前欧盟审评员（David Murray）的帮助和审核，在此表示诚挚感谢！

参考文献：