早期临床药理学专家谈创新药物临床试验设计与实施

随着近期内外部环境的变化，创新药物研发的需求和标准已成为医药领域的关注的热点。在新的形势下，从业者想要在变革的年代中站稳脚跟，为中国医药实现真正的创新发展助力，需要保持开放的心态，在成功与失败的反复历练中积累经验，并不断提升核心技能。

创新药于临床药理学上的特点

我国药监局（NMPA）、欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）对创新药的定义有相似之处，即未上市的新化学实体或生物产品，这其中可以是在机制、靶点上的创新药，也可以是改良型新药（如我国分类的2类改良型新药或通过505b(2)路径于FDA注册的新药）。

从我的角度分析，创新的分界点在于新药本身有多少不确定度（Degree of Uncertainty），这是EMA在2017年首次人体指南中正式提出的概念，如今已被广泛应用。即产品的不确定度越大，在早期研发中的变数越大，开发起来越困难。人类对于药物的研发已经从最早的从自然界获取灵感和资源（如1962年发现的paclitaxel [紫杉醇]）过渡到于基因层面干预疾病进程（如FDA于2023年12月批准了第一个基因治疗药物Casgevy），药物对人体的作用已经从广泛的全身暴露升级到精确的靶点结合，甚至直接进行基因编辑，这对于临床药理学的相关研究提出了日新月异的挑战，传统的剂量-暴露-疗效研究方法需要不断优化，临床研究内容也需分别考量。

我们注意到各个国家的法规单位在陆续出台顺应新形势的指导原则，比如FDA于2022年6月发布了寡核苷酸治疗药物开发的临床药理学指南，体现出从监管者角度的学习和探索，作为志在做好创新药的从业人员需要保持开放的心态，并且沉静下来不断深耕。

一类创新药早期研发的难点——对于产品有效性和安全性的不确定性

我们在面对一个全新靶点、全新作用机制、甚至非传统特征的药物时，需要从早期临床设计伊始，结合临床前的结果全面评估药物可能存在的风险，与此同时准备好应对试验中可能出现的各种结果，这不仅需要对临床研究的科学设计，更需要一个强大的团队在试验过程中于每个关键节点做出合理的判断，之所以不讲“正确”判断，是因为在创新药研发的漫漫长路上有太多的不确定性，也可能会遇到难以解释的情况，这就对早期研发团队的经验、能力、视野提出了非常高的要求，需要临床药理专家、定量药理专家、医学专家、法规专家、统计专家等通力合作。

我们曾经有一个经典的咨询案例，某海外药企拟开发一种治疗慢性疾病的小分子药物，在临床前体内外研究中均取得了振奋人心的结果，在之后的1期临床健康志愿者中进行的单次和多次研究中也获得了令人满意的安全性结果，并且药代动力学结果完全符合预期，但是在进入1b期后却未在适应症患者中于预期的体内暴露下观察到治疗效果甚至药效学变化，该药企咨询了很多外部专家均无结论，因为之前一切的结果看上去太完美了。我们的专家团队对该产品从临床前到1期的各项数据进行了详细的审阅和分析，最后列举出可能存在的几个问题，即申办方在临床前可能做出了不准确的判断，这一判断直接继承并导致了不准确的人体剂量范围预期，这个问题被认为很难回溯性解决，因为很可能问题出自药物本身，我们在后期鼓励该药企作进一步的剂量探索并保持乐观态度。

在其它案例中，我们也帮助过很多申办方在早期阶段应对临床前或单次给药人体研究中发现的产品安全性信号，根据产品的特征开展了很多不常用的安全性监测，例如提示急性肾损伤的特异性检测，保证研究在安全性可控的条件下进行。类似这样的情况在创新药研究中非常常见，需要研究团队对实时数据作及时的分析，保持敏锐、理智的头脑，既不能忽视安全性信号，又不能过度解读或检查，这就需要理论和实践的不断积累与更新。我们以前常说从业者们首次人体研究做得越多会越加谨慎，因为会对受试者的安全担心，这一点是完全正确的，于此之外，在谨慎的前提下保持一定程度的积极和开放，在每个关键时间点做出合理的判断，是研究水平的另一个境界。

我们都理解对于一名外科医生来讲，于理论体系之外很注重实际经验，即疑难手术做得越多，经验越丰富，越值得信赖，新药研发亦是如此，我们在第一线经历过很多全新原研药物的洗礼，经历了很多经验和教训，这一点对于一类创新药的研发是十分必要的。

适应性设计——需依产品量身定制的有效工具

当今年代，大家都希望在药物研发的早期阶段能够尽量采取类似适应性设计（或整合设计[integrated design]）的方法，以迅速实现概念验证。这一点是完全可以理解的，我们在全球做了非常多的早期首次人体整合设计，这样的设计对于小分子药物和生物大分子的考量有很多不同之处，需要结合产品特点进行讨论。

我认为所谓的适应性设计/整合设计对我们来讲是一个工具，大家都可以拿来使用，但一定要根据产品的实际情况进行量身定制，不可过于激进。例如对于改良型新药产品，对已知活性成分（API）的特点有充分理解的前提下，在设计上可以追求简洁高效；对于原研药物来说，因为存在着很多不确定性（即使是me-too，me-better药物也是如此），需要一步一个脚印地扎实前进，不建议把1期临床当作一个“tick box”，一心想快快通过1期，赶快上病人实现概念验证，这样的话虽然看上去速度快了，但是很可能出现预想之外的问题，这个时候再去补救往往为时已晚。

我们研究过很多案例，其中一个在首次人体研究中即希望实现概念验证，在方案里添加了很多内容，涵盖健康人体研究、患者剂量探索等，意在赶超竞争对手的进度。我们在支持该项目时发现该产品作用机制较新，且与竞品在受体占有率和物种差别中有很多不同，这就增加了该产品的不确定性，意味着可能需要根据研究中获得的部分人体数据及时、多次调整方案；在这样的情况下把所有的内容放到一个方案里反而会拖慢试验进程；如果能一步一个脚印，在决策和试验衔接上争取做到无缝，效果可能更佳。如果我们放眼观察目前很多治疗领域的头部药物，他往往不是同类产品中最快上市的一款，而是药物本身从研究伊始（research）到研发（development）踏实地走到best-in-class，这值得我们深思。

如果我们想要开发出一类创新的疗法，需要考虑到药品研发与其他产业存在显著差异。其中，最重要的差异之一是投入与产出之间的风险更高。通常情况下，我们不能急于求成，因为欲速则不达。相反，我们需要按照一定的规律进行行动，从全球监管机构和同行中吸取经验教训，以扎实的步伐向前推进。

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