中、美、欧生物类似药参比制剂的法规要求

生物类似药的参比制剂（RMP）对于生物类似药的研发有着举足轻重的作用。2024年9月9日国家药品监督管理局药品审评中心发布了《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》¹。该文明确了中国对于生物类似药参照药的法规要求。同样，欧盟药品监管机构（EMA）^2,3和美国药监局（FDA）⁴也颁布了类似的指南，澄清了药监机构对生物类似药参比制剂的法规要求。

因此，为了方便生物类似药开发企业进行全球同步开发，本文梳理和对比了中、美、欧生物类似药参比制剂的法规要求。

表1. 中、美、欧生物类似药参比制剂的法规要求对比

如上表所示，中国、美国和欧盟的监管机构对参比制剂的要求有相似性和不同。以下详细介绍了这些参比制剂不同方面的法规要求。

候选药的制剂配方：

中国指南建议候选药与参照药保持一致，确需不同的，应在证明其合理性的基础上，提供规范、完善的制剂处方开发研究和必要的风险评估资料，不得因制剂处方的改变而引入安全性风险，包括但不限于具有病毒污染风险辅料的使用、由辅料导致的潜在健康威胁或对制剂稳定性产生的不利影响等。

在欧盟和美国，生物仿制药的配方应考虑到采用当前最先进的技术，并且不需要与参考药品的配方完全相同³。配方或辅料与参比制剂的偏差需要合理的依据²。

药学对比研究中参照药的来源：

中国指南建议药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国（不含港澳台地区，下同）批准上市的原研药品，鼓励根据研发计划，尽早展开参照药的收集。当获得参照药确有困难（如供应量不足/批次数较少）或计划进行全球申报时，可在确认不同国家/地区来源参照药具有可比性的前提下，组合使用其他来源的参照药进行药学相似性研究。对于已在境外获批上市但在我国仅获准开展临床试验的参照药，允许在候选药的临床试验申请中采用其他国家/地区来源参照药进行药学相似性研究。

在美国和欧盟，应使用在美国/欧洲经济区（EEA）获得许可/营销授权的参比制剂进行药学相似性评估。不同的是，在欧盟，允许使用非EEA授权国家的参比制剂和EEA授权地区的参比制剂来建立生物类似药产品的质量目标产品概况（QTPP）³。

临床研究用参照药：

根据《国家药监局关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告（2019 年 第 44 号）》，可选择与已在我国获准开展临床试验或获批上市参照药产地不一致但由同一企业生产产品作为临床研究用参照药。此时，其可比性研究应在药学比对研究的基础上进一步涵盖非临床和/或临床研究，以证明不同来源参照药在 PK/PD 方面的可比性。

对于针对美国或欧盟市场的生物类似药，临床研究可以使用非本地来源的产品，但前提是必须与来自非本地市场的产品进行桥接研究。这些桥接研究需要包括将本地来源的参比制剂与III期试验中使用的参比制剂进行的临床PK对比研究。而药学对比研究也需要证明不同来源的参比制剂的质量特征数据从统计分析结果上展示出一致性。

欧盟指南进一步要求，如果在临床和非临床研究中使用非欧洲经济区授权的参比制剂，除了桥接数据外，这些参比制剂还应来自采用与欧洲药品管理局类似的科学和监管标准的地区（例如ICH国家），生物类似药开发商将需要证明选择的参比制剂能够代表欧洲经济区授权参比制剂的质量特点²。

多规格问题：

中国指南说明当不同规格参照药的蛋白质浓度、制剂处方组成、接触性包装材料一致，仅装量不同时，可采用一个代表性规格多批次参照药或采用多规格参照药组合开展质量属性相似性研究；稳定性相似性研究可在提供充分合理性依据的基础上简化研究方案，如采用括号法等。当不同规格参照药在上述项目中存在差异时，则应选择对应规格制剂开展研究。

在欧盟，如果参比制剂有几种规格，生物类似药开发人员必须证明用于可比性研究中选择的一个或多个规格的参比制剂具备代表性。在美国，简化的多规格可比性研究策略是合理的，但必须包括足够数量的不同规格的批次。例如，如果不同规格参比制剂的差异主要是注射装量或原料药冻干粉装填量的差异，则可以实施括号法。

参照药的老化情况：

中国指南要求申请人应确保参照药在不影响其质量和稳定性的条件下运输、储存和使用。考虑贮存时长所带来的潜在影响，建议尽可能选择与参照药贮存时长相近的候选药开展头对头质量属性相似性研究，如不得不采用在更严苛条件（如长期冻存等）下保存的参照药开展质量属性相似性研究，则应提供充分的研究资料以证明该储存条件不会对产品质量产生影响；稳定性相似性研究中，可采用相近时间框数据进行比对分析和趋势分析。

FDA指南⁴中也概述了类似方法（即使用冷冻保存参比制剂）；然而，EMA尚未正式详细说明这种方法是可以接受的。同样，二者均建议生物仿制药和参比制剂之间的稳定性比较应来自相同老化情况的产品。

药监机构希望开发者能够采购不同老化情况的产品，以完全掌握参比制剂质量范围，尤其是随着时间的推移而变化的情况。一个做法是将参比制剂在深度冷冻（即-70℃）下储存以供后续分析使用，即使在过期后也可以在新容器内分成等分的试样。这将允许捕获参比制剂在更长时间段内的质量概况。

临床试验申请所需批次：

中国指南指出临床试验申请时，原则上建议采用至少 3 批次拟申报工艺和规模 生产的候选药进行质量属性相似性研究，如涉及开发批次，可在确认其代表性的基础上作为参考；参照药应至少包含 6 批次样品，其中部分结构确证类研究项目，包括：分子量、氨基酸序列覆盖率、圆二色谱、糖基化位点、热稳定性分析、红外光谱、荧光光谱，其检测结果取决于药物的氨基酸序列和空间结构，参照药可适当减少至 3 批次。建议采用至少 3 批次代表性批次候选药与参照药进行杂质谱对比研究。稳定性相似性研究应采用至少 3 批次代表性批次候选药与 3 批参照药分别进行加速稳定性（6 个月）比对研究和强制降解比对研究。对于存在复杂给药过程或可以多次给药的制剂，还应开展模拟使用条件下的稳定性比对研究。

在欧盟，对于正在进行临床开发的生物类似药，对于支持临床试验申请所需的药学相似性研究的批次数量，没有正式的EMA立场。值得提醒的是，EMA不参与欧盟临床试验的申请的批准。根据指南⁶，正在进行临床开发的生物类似药必须满足欧盟对生物产品的相同的药学要求。同样，药监机构没有规定需要包括的批次数量。在美国，临床试验申请阶段没有规定所需批次的数量，但三批是一个良好的开端，因为需要开始了解参照药的质量范围。

上市申请所需批次：

中国指南建议上市申请时，对于纯度、异构体、糖基化修饰等受工艺影响波动较大的质量属性，候选药和参照药的批次数量应符合建立等效性模型的最低统计学要求，原则上建议采用至少 6 批次拟申报工艺和规模生产的候选药和至少 10 批次参照药进行质量属性相似性研究。部分结构确证类研究项目参照药批次数可减少至 6 批次。杂质谱研究和稳定相似性研究批次要求与临床试验申请相同。

在美国，根据产品特点将质量属性划分为高风险，中风险和低风险。高风险和中等风险的质量属性进行对比研究时应当将统计方法应用于生物类似药和美国的参比制剂之间的比较。低风险项目（例如氨基酸序列确认或定性分析）可以在较少的批次上进行。因此，需要考虑可比性研究中的批次数量以保证能进行有意义的统计分析。

在欧盟，除了原则上必须测试“多个”批次的参比制剂以确定其基本质量参数范围⁵之外，该药监机构尚未定义上市申请要包括的最小批次数。

最后，建议生物类似药的开发者在进行参比制剂的质量参数范围设定时，为了降低业务风险，建议使用比指南要求的批次数量更多的数量进行研究。

质量属性相似性研究：

中国指南指出当相似性研究中采用了不同来源的参照药时，应在分析时将不同来源的参照药的实际检测结果和统计学范围分组列出。在各来源参照药之间未见显著差异的前提下，可将不同来源参照药的检测结果合并为一个数据集进行统计学分析。应重点关注临床试验中所使用参照药的质量属性范围，并作为相似性标准建立的重要依据。

在欧盟，虽然联合使用非欧盟授权的参照药可以用于确定参照药的QTPP或在某些临床和体内研究中（如果有欧盟授权参照药的可比性研究数据的支持），但在任何正式指南中都不建议将来自不同地区的参照药的分析或临床测试结果进行合并。因此，这些数据应该单独提供。在美国，生物类似药开发者使用的参照药应来自美国市场。

候选药物中的新杂质：

由于生产用原材料、宿主细胞、生产工艺等方面的不同，候选药中可能发现参照药中不含的新杂质，或含量略高于参照药的已有杂质，应结合非临床和/或临床研究数据，开展充分分析，以证明其对产品的安全性和/或免疫原性不具有影响。一般来说，杂质水平应在参照药放行质量标准的范围内，特别是与安全相关的质量属性，如聚集物和宿主细胞蛋白（Host Cell Protein）残留水平。

结论

生物类似药对照药是影响生物类似药开发成功和注册的最关键要素。充分了解各个主要ICH国家和区域的法规要求，提前规划和布局，是成功的生物类似药全球开发的必经之路。本文结合最新的中国生物类似药指南，结合精鼎医药多年几百个生物类似药开发项目的经验，总结归纳了中、美、欧这几个国家和地区的生物类似药对照药的法规要求。帮助生物类似药开发者更好更快的开发生物类似药。

精鼎医药在生物类似药开发方面拥有丰富的经验。我们的法规专家团队包括来自中、美、欧的前监管机构的审评人员，他们都有指导和帮助客户在复杂的生物类似药全球开发领域取得成功的经验。凭借我们对全球生物类似药监管要求的深入了解，精鼎药品研发战略研究咨询可以帮助您解决参照药相关的法规问题，并为您的生物类似药产品获得批准提供更好的保障。有关生物类似药产品开发的问题，请联系我们-我们随时可以进行对话。

参考资料

1. 关于公开征求《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》意见的通知(https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/3f486fd60c1128311af3d4c6dac50f6a)

2. Similar biological medicinal products - Scientific guideline (https://www.ema.europa.eu/en/similar-biological-medicinal-products-scientific-guideline)

3. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues - Scientific guideline (https://www.ema.europa.eu/en/similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active-substance-quality-issues-scientific-guideline)

4. Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations Guidance for Industry (May 2019)(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-therapeutic-protein-biosimilars-comparative-analytical-assessment-and-other-quality)

5. Reflection paper on statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development (EMA/CHMP/138502/2017)(https://www.ema.europa.eu/en/statistical-methodology-comparative-assessment-quality-attributes-drug-development-scientific-guideline)

6. Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials - Revision 2 (EMA/CHMP/BWP/534898/2008 Rev. 2) (https://www.ema.europa.eu/en/requirements-quality-documentation-concerning-biological-investigational-medicinal-products-clinical-trials-scientific-guideline)

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