优化您的CMC策略：五步避免注册申请受挫

化学、生产和控制（CMC）数据的使命是确保每种药品从原料药到最终制剂，全程均符合监管标准和要求。如若发生严重CMC缺陷，就有可能导致监管机构暂停相关临床试验或拒绝该药物审批申请，这种情况确实时有发生。例如，FDA数据表明，在因CMC相关质量问题被暂停的肿瘤学新药临床试验（IND）中，此类问题位列第二大常见原因，仅次于临床因素。此外，在上市申请未获批的决定中，大约20%归因于 CMC缺陷。^1、2 

严重的CMC问题会导致产品开发延迟，并造成患者无法及时获得新药。因此，在当今不断变化的监管环境中，采取积极主动的方法来确保药物质量比以往任何时候都更加重要。本文以应对FDA 的变化： 申办者的七项行动为基础，聚焦五个可能带来挑战的CMC领域，并提供切实可行的建议，以有效地管理这些可能的问题。

1. 了解如何避免上市申请中的CMC缺陷，并制定相应策略

CMC信息是上市申请审评中的一个关键领域。根据我们的经验，公司需要从临床前阶段着手做好充分准备，以提供这一重要数据，避免潜在的发补或退审。

• 对于生物制剂，常见缺陷包括工艺表征和控制策略、有关产品作用机制和质量标准的相关内容，以及外源因子的安全性。

• 对于生物仿制药而言，与复杂且可能不断演变的原研药展现出“质量的可比性”至关重要，但也是一个重大挑战。

• 对于小分子药物，公司必须提供充分的科学依据，并谨慎地指定和表征法规要求的起始原料³，并证明基于药物的质量特征和工艺知识的控制策略的合理性。根据我们的经验，导致申请无法获批的常见障碍包括质量标准不完善，或者未进行适当的可提取物和浸出物研究等。此外，公司应确保稳定性研究的设计符合监管要求，并妥善评估稳定性数据中的任何变化趋势。

2. 做好准备以满足不同地区对CMC的监管要求和期望

寻求全球上市的公司还必须了解不同地区在CMC监管标准和期望方面的细微差异，并为此做好准备。符合各地区药典的关键要求是最基本的监管预期。虽然欧盟和美国之间已实现部分协调统一，但其他药典不能直接替代到这些地区之中，必须证明检验等效性。  

例如，ICH Q4B指南（药典协同）尚未在中国得到完全实施，因为中国医学细菌保藏管理中心（CMCC）和美国菌种保藏中心（ATCC）尚未达到相互认可。因此，任何微生物学检验（如无菌检验）均应使用当地主管部门推荐的菌株重复进行；否则，由于中国国家药品监督管理局（NMPA）或美国药监局（FDA）可能认为该产品不符合其国家/地区要求，BLA/NDA有可能延误。此外，在欧盟，对适用性证书（CEP）和活性物质主文件（ASMF）有特定要求。  

预防监管机构在上市申请中发现严重CMC缺陷的有效策略包括：

• 根据各监管机构的指导和期望制定风险评估及控制策略。例如，美国和欧盟监管机构最近更新了关于亚硝胺杂质控制的指南。

• 对于无菌产品类型，应了解各监管机构对于微生物学数据的审查方法。这些审查通常在技术上高度细致，且各机构都有独特的数据要求，例如FDA关于内毒素水平的要求，以及有关内毒素回收率证明的规定。

• 稳定性研究的设计应考虑到不同地区的气候带。

• 公司必须确保其GMP体系符合当地监管机构的要求，并与拟定的生产工艺保持一致。此外，还需要满足其进入的各市场当地的进口和批放行要求。例如，中国已禁止进口某些药品，原因是未能证明其符合中国的GMP要求。这些要求包括遵守中国药典和需要针对高毒性产品制定的特定风险管理方案。

3. 关注产品质量，以最大程度保障FIH研究获准的可能性和受试者安全性

在首次人体试验（FIH）阶段，受试者的安全性是最重要的考虑因素，这要始于研究用药品的质量。公司应采取多项行动，避免监管机构做出反对FIH试验启动的决定。

• 对于生物制剂，适当的细胞基质表征和相关放行质量标准至关重要，因为外源因子控制在很大程度上取决于原料和起始原料（包括细胞基质）的质量。此外，对于生物技术产品和血浆衍生产品，病毒清除研究设计对于确保研究用药品的病毒安全性至关重要。根据监管机构指南和近期IND/CTA被拒的根本原因分析，无菌问题也是导致IND暂停或被拒的主要原因。  

• 对于小分子药物，原料药的遗传毒性警示结构和具有遗传毒性工艺杂质或降解产物的潜在风险可能成为问题。CTA和IND申请中提供的关于遗传毒性评估和结果的信息应符合ICH M7的要求。   

• 非临床批次提供了药物的初步安全性信息。为了使临床批次能够借鉴这些非临床毒理研究结果，公司必须证明非临床药品与临床药品批次之间具有可比性。例如，开发过程中任何剂型变更（例如，从西林瓶到预填充注射器）都需要严谨论证，可能需要可比性数据的支持。因此建议在开发期间提前规划CMC变更。  

• 即使在早期临床试验阶段，监管机构也希望从不同规格的制剂和效价测定数据中寻找产品有效性的征兆。因此，为了确保活性化合物的安全起始剂量，并与非临床数据相关联，使用相关且可靠的测定方法进行检测非常重要。   

• 对于药品-器械组合产品或需要通过器械给药的产品，公司必须确认材料的相容性并评估给药器械对于给药的影响。对于某些药品和治疗适应症（例如，用于治疗中度至重度疼痛的长效/缓释阿片类药品），监管机构对潜在给药过量存在担忧，应解决给药装置中的残留药物问题。 

4. 在生产变更时证明产品可比性

在药品的生命周期内，生产工艺的变化不可避免。因此，公司必须积极主动地考虑批准后变更的不同方法，包括制定变更管理方案。必须证明开发期间和获得许可/批准之后的可比性，以确保持续的安全性和疗效，以及所有既往临床数据与既往产品与新产品的持续相关性。

• 可比性要求在整个药物开发过程中采用恰当的方法，早期阶段的可比性研究方法与商业化生产时的可比性研究的考量有所不同。例如，由于在后期阶段已经建立了安全性和疗效特征，因此需要进行更全面的CMC可比性研究。早期临床开发阶段的CMC可比性研究的灵活性更高，因为主要关注的是确保药品可安全用于FIH研究。  

• 监管机构要求提供证据，证明生产变更不会对产品质量、安全性或疗效产生负面影响。可通过制定严谨的可比性方案来获取此类证据，该方案需评估变更影响及关键质量属性（CQA）风险，并包含适当的检测策略。

• 对于细胞和基因治疗产品，生产变更在证明可比性方面存在若干挑战。务必从统计学角度论证纳入该活动中的批次数量的合理性。使用替代材料时，应考虑纳入一些患者批次产品进行研究。   

由于变更所涉及的复杂性，公司应尽早寻求监管机构对拟定可比性方案的反馈，以确保与监管机构的预期一致，并防止可能妨碍或延误未来批准的任何失误。 

与单独一款药品的生产变更问题相关的是开发原研产品的生物仿制药。对于生物仿制药开发人员而言，证明支持生物相似性的药学可比性研究至关重要，有可能为支持某些临床研究的豁免铺平道路。

5. 谨慎选择能够满足您的生产目标的CDMO

合同开发与生产组织（CDMO）是确保研究用药品临床供应和获批药物商业化生产的基础。技术知识和良好的工作关系是产品开发成功的关键。选择CDMO的相关考虑因素包括：

• 质量：质量协议是一份正式合同，用于定义并确定CDMO和申办方的质量责任。这份协议非常重要，因为它能确保双方了解各自在保持产品质量、遵守监管标准方面的角色，有助于避免未来在监管审查期间遇到问题。确保这份协议涵盖现行药品生产质量管理规范（cGMP）活动和变更控制，对于预防质量问题和确保整个生产工艺的平稳运行至关重要。  

• 合规性：GMP稽查评估CDMO是否符合安全有效药物生产的监管标准。确保现场准备好接受检查非常重要，因为这表明其能够顺利通过未来可能无事先通知的监管检查，这对于避免审批延迟或被拒至关重要。  

• 沟通：外包生产的灵活性非常重要，特别是对于创新的药品，因为它可实现在工艺开发和工艺规模放大期间进行必要的调整。可扩展性决定了随着药品从临床推进到商业化生产，CDMO是否能够满足不断增长的需求。稳健的沟通计划可确保申办方与CDMO之间就这些事项及时有效地交换信息。这对于及时解决问题、做出明智决策以及在整个项目过程中保持协调一致至关重要，最终有助于避免延误患者获得产品。  

• 卓越：高质量的数据收集和详尽的工艺表征是了解和优化生产工艺的基础。高效的数据传输和客户对数据的所有权，对于维持产品控制权和保障监管提交至关重要。明确的数据传输和工艺转移实践，对于确保生产的连续性至关重要，无论是规模扩大还是转移到不同的生产厂，同时不会影响产品质量或一致性。确定的数据传输流程对于支持监管提交资料的撰写也具有重要意义。

在监管审查不断加强、机构架构不断变化的时代，针对CMC采取前瞻性的措施不仅是有益的做法，也是必不可少的做法。通过预测潜在CMC挑战并主动加以应对，申办方即可显著减少开发延误、最大程度减少代价高昂的不批准，最终让患者更快地获得创新疗法。鉴于CMC问题是导致临床暂停和拒批决定的主要原因，这种战略远见尤为重要，这使得CMC问题成为药物开发项目成功的关键要素。 

精鼎医药拥有一支由1,300多名监管专家组成的团队，包括来自世界各地机构的前监管机构任职者，拥有相关的知识、洞察力和由技术赋能的流程，能通过主动缓解和管理CMC挑战来加速和简化您的药物开发过程。凭借在110多个国家/地区积累的丰富经验，我们提供战略性监管建议，识别和降低风险，并应对不断变化的监管环境——包括管理监管机构变更带来的影响。欢迎随时与我们交流沟通-我们随时可以进行对话。  

参考文献

1. Michael L. Manning, et al. An FDA analysis of clinical hold deficiencies affecting investigational new drug applications for oncology products.Regulatory Toxicology and Pharmacology. Volume 110, 2020.  

2. Sacks LV, Shamsuddin HH, Yasinskaya YI, Bouri K, Lanthier ML, Sherman RE. Scientific and Regulatory Reasons for Delay and Denial of FDA Approval of Initial Applications for New Drugs, 2000-2012. JAMA. 2014;311(4):378–384. doi:10.1001/jama.2013.282542 

3. Craig, M and Ferrarese, A. The subjectivity of starting materials in the era of harmonization. RAPS. 2023, November 8.  

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